De rol van het endogene antioxidantsysteem en micronutriënten bij cellulaire bescherming.

 

Verhoogde infectiegevoeligheid, trage recuperatie na ziekte of inspanning, huidveroudering of een aanhoudend gevoel van ontregeling zijn klachten die op het eerste gezicht weinig gemeen hebben. Toch kunnen ze wijzen op hetzelfde onderliggende mechanisme, namelijk een verstoorde antioxidatieve capaciteit in het lichaam. 

Bij een verstoorde antioxidatieve capaciteit is sprake van een disbalans tussen de productie van reactieve zuurstofverbindingen en de capaciteit van het lichaam om die te neutraliseren. Vrije radicalen zoals reactieve zuurstofverbindingen zijn geen exotische fenomenen. Ze worden continu geproduceerd als bijproduct van het normale celmetabolisme, met name in de mitochondriën.

In beperkte hoeveelheden zijn ze functioneel: ze spelen een rol in celcommunicatie, immuunactivering en signaaltransductie. Het lichaam beschikt over de capaciteit om deze vrije radicalen onschadelijk te maken: het antioxidatieve systeem. Het probleem ontstaat wanneer de productie de natuurlijke neutralisatiecapaciteit overtreft. Dan ontstaat oxidatieve stress: een toestand van chronische cellulaire beschadiging die membraanlipiden, eiwitten en DNA aantast.

Deze whitepaper gaat dieper in op de mechanismen van cellulaire schade door vrije radicalen, de werking van het endogene en exogene antioxidantsysteem, de rol van micronutriënten daarin als essentiële cofactoren, en de manier waarop chronische leefstijlbelasting de anti-oxidatieve capaciteit ondermijnt.

2.1 Reactieve zuurstofspecies: wat ze zijn en waar ze vandaan komen

Reactieve zuurstofverbindingen (reactive oxygen species, ROS) zijn agressieve, zuurstofhoudende moleculen of ionen die een of meer ongepaarde elektronen bevatten en daardoor een elektronentekort hebben. Die elektronische instabiliteit maakt ze bijzonder reactief: ze reageren snel met omliggende moleculen om hun elektronentekort op te heffen. Ze trekken als het ware een elektron weg bij een willekeurig molecuul in de buurt, waardoor ze weer stabiel zijn. Daarbij beschadigen ze echter de cellulaire structuren waaruit ze het molecuul wegtrekken, zoals een celmembraan, een enzym of DNA.

 

Door de ‘elektronendiefstal’ verandert het molecuul waarvan het elektron is weggenomen, zelf in een radicaal. En zo ontstaat een domino-effect van schade. De bekendste ROS zijn superoxide (O₂⁻), waterstofperoxide (H₂O₂) en het hydroxylradicaal (•OH). Het hydroxylradicaal is de meest reactieve soort: het heeft een halveringstijd van nanoseconden en reageert ongericht met het eerste molecuul dat het tegenkomt (Halliwell B, 2015).

De voornaamste endogene bronnen van ROS zijn:

•        Mitochondriale elektronentransportketen: bij de normale energieproductie lekt een kleine fractie elektronen weg uit de keten en bindt aan de aanwezige zuurstof, waardoor superoxide wordt gevormd: een zuurstofmolecuul met één elektron teveel. Onder fysiologische omstandigheden bedraagt dit lekpercentage circa 0,1-2% van het totale elektronenverbruik, maar bij verhoogde mitochondriale activiteit of beschadiging stijgt dit aandeel substantieel (Murphy MP, 2009).

•        NADPH-oxidasen (NOX): een familie enzymcomplexen in immuuncellen (met name neutrofielen en macrofagen) die ROS actief genereren als onderdeel van infectiebestrijding. Dit is een fysiologisch gewenst proces, maar overactivering bij chronische ontstekingstoestand leidt tot weefselschade.

•        Xanthine-oxidase en lipoxygenase: enzymen betrokken bij purine- en arachidonzuurmetabolisme die als bijproduct ROS produceren.

•        Externe bronnen: ultraviolette straling, ioniserende straling, luchtvervuiling, tabaksrook, pesticiden en bepaalde geneesmiddelen verhogen de totale oxidatieve belasting aanzienlijk (Finkel T, 2000).

2.2 Oxidatieve schade aan cellulaire structuren

Wanneer de ROS-productie de neutralisatiecapaciteit (zie paragraaf 3 voor uitleg over het endogene antioxidantsysteem) overtreft, treedt oxidatieve stress op. Er zijn te veel schadelijke deeltjes om te neutraliseren en dat leidt tot schade. De schade manifesteert zich op drie niveaus:

•        Lipideperoxidatie: meervoudig onverzadigde vetzuren in celmembranen en mitochondriale membranen zijn bijzonder kwetsbaar voor beschadiging door ROS. Een vetzuur dat door ROS wordt geoxideerd, wordt een vetzuurradicaal en start een kettingreactie (lipideperoxidatie) waarbij achtereenvolgende vetzuurketens worden aangetast. Het eindproduct van deze kettingreactie, malondialdehyde (MDA) en 4-hydroxy-2-nonenal (4-HNE) worden klinisch gebruikt als markers van oxidatieve stress. Beschadigde membraanlipiden verminderen de membraanflexibiliteit en verstoren de signaaloverdracht via membraanreceptoren (Catalá A, 2010).

•        Eiwitoxidatie: ROS kunnen aminozuren oxideren, waardoor de eiwitstructuur en enzymatische activiteit worden aangetast. Deze beschadigde eiwitten zijn plakkerig en klonteren samen. Daardoor vormen ze clusters van eiwitten die moeilijk af te breken zijn door de cel. Deze aggregaten (eiwitklonters) dragen bij aan neurodegeneratieve processen (Stadtman ER, 2004). Carbonylgroepen op geoxideerde eiwitten zijn stabiele markers van oxidatieve schade.

•        DNA-schade: het hydroxylradicaal is in staat directe schade toe te brengen aan nucleïnezuurbases en aan de structurele ruggengraat van het DNA. Oxidatief DNA-letsel dat niet wordt hersteld, leidt tot DNA-mutaties en draagt bij aan de pathogenese van chronische degeneratieve aandoeningen (Cadet J, 2015). 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine (8-OHdG) is een meetbare marker van oxidatief DNA-letsel.

2.3 Mitochondriën als bijzonder kwetsbare doelwitten

Mitochondriën zijn om twee redenen de primaire locatie van oxidatieve schade. Ten eerste zijn zij de grootste endogene ROS-bron en ten tweede beschikken ze over een eigen genoom (mitochondriaal DNA (mtDNA)) dat niet zoals bij ‘gewoon’ DNA door histonen wordt beschermd en daardoor vele malen gevoeliger is voor oxidatieve mutaties (Yakes FM, 1997). Bovendien is de reparatiecapaciteit van mtDNA beperkter.

Oxidatieve schade aan mitochondriale membraanlipiden en aan de eiwitcomplexen van de elektronentransportketen vermindert de efficiëntie van de ATP-productie, verhoogt tegelijkertijd het lekpercentage van elektronen, en initieert daarmee een zichzelf versterkende cyclus van toenemende ROS-productie en toenemende mitochondriale beschadiging.

 

Dit mechanisme staat centraal in de mitochondriale theorie van veroudering en is relevant voor de pathogenese van het ontstaan van chronische vermoeidheid, vele chronische aandoeningen en neurodegeneratieve aandoeningen (Wallace DC, 2010).

 

Het lichaam beschikt over een gelaagd en gespecialiseerd endogeen verdedigingssysteem tegen oxidatieve stress. Dit systeem omvat enzymatische en niet-enzymatische componenten die onderling nauw samenwerken. De kern ervan wordt gevormd door drie enzymfamilies: superoxide-dismutase, catalase en glutathione peroxidase.

3.1 Superoxide-dismutase: de eerste verdedigingslinie

Superoxide-dismutase (SOD) katalyseert de omzetting van superoxide (O₂⁻) naar waterstofperoxide (H₂O₂) en zuurstof. Dit is de eerste stap in de tweefasige neutralisatie van superoxide. Er bestaan twee isovormen die op verschillende plekken actief zijn en verschillende cofactoren gebruiken:

•        SOD1 (Cu/Zn-SOD): gelokaliseerd in het cytoplasma en in de intermembranaire ruimte van mitochondriën. Vereist koper en zink als cofactoren voor zijn katalytische activiteit (McCord JM, 1969).

•        SOD2 (Mn-SOD): gelokaliseerd in de mitochondriale matrix, exact op de locatie waar de meeste mitochondriale ROS worden geproduceerd. Vereist mangaan als cofactor. SOD2 is de meest fysiologisch kritische isovorm voor de mitochondriale bescherming (Lebovitz RM, 1996).

Een suboptimale beschikbaarheid van zink of koper vermindert de activiteit van SOD1 direct. Bij mangaantekort neemt de SOD2-activiteit af, met verhoogde mitochondriale oxidatieve belasting als gevolg. Dit mechanistisch verband tussen mineralenstatus en antioxidantcapaciteit is consistent gedocumenteerd in studies bij mensen en dieren (Roozbeh J, 2021; Lebovitz RM, 1996; Li Y, 1995).

3.2 Catalase: waterstofperoxide neutraliseren

Het waterstofperoxide dat door SOD wordt geproduceerd, is zelf geen radicaal maar kan in aanwezigheid van ijzer of koper worden omgezet tot het zeer reactieve hydroxylradicaal. Het enzym catalase breekt H₂O₂ af tot water en zuurstof en voorkomt zo deze conversie. Catalase is een van de meest actieve enzymen in het menselijk lichaam; één catalasemolecuul kan per seconde tot 40 miljoen moleculen waterstofperoxide omzetten (Chelikani P, 2004). Hoge catalase-activiteit wordt gevonden in lever, nieren, rode bloedcellen en longen. Genetische varianten in het catalasegen zijn geassocieerd met verhoogde vatbaarheid voor diabetes type 2 en neurodegeneratieve aandoeningen (Góth L, 2004).

3.3 Het glutathionsysteem: de breedste antioxidantwerking

Glutathion (GSH) is de meest voorkomende endogene antioxidant in de cel. Dit tripeptide (glutaminezuur-cysteïne-glycine) fungeert als direct radicaalvanger en als substraat voor het enzym glutathionperoxidase (GPx).

Glutathionperoxidase (GPx) is het enzym dat H₂O₂ en schadelijke vetzuurperoxiden neutraliseert, waarbij het glutathion verbruikt als reductiemiddel. Het is daarmee de belangrijkste verdediger van membraanlipiden tegen oxidatieve kettingreacties. Voor zijn werking is GPx volledig afhankelijk van selenium: het seleniumatoom zit ingebouwd in de actieve plek van het enzym en is onmisbaar voor de katalytische reactie. Zonder selenium kan GPx zijn functie niet uitvoeren (Brigelius-Flohé R, 2013).

Seleniumtekort heeft een direct, kwantificeerbaar effect op de GPx-activiteit. In populatiestudies is een omgekeerde associatie gevonden tussen seleniumstatus en markers van oxidatieve stress; in gecontroleerde supplementatiestudies stijgt de GPx-activiteit dosisafhankelijk bij seleniumtoediening in populaties met suboptimale inname (Rayman MP, 2012). 

Geoxideerd glutathion wordt door het enzym glutathionreductase terug omgezet naar zijn actieve vorm. Die herstelreactie verbruikt energie in de vorm van NADPH, een elektronendrager die op zijn beurt afhankelijk is van vitamine B3. De beschikbaarheid van precursors voor glutathionsynthese, met name N-acetylcysteïne (NAC) als cysteïnebron, en de beschikbaarheid van NADPH (afhankelijk van vitamine B3) zijn daarmee bepalend voor de onderhoudscapaciteit van het glutathionsysteem.

3.4 Thioredoxine en Nrf2: regulatie en cellulair geheugen

Naast de drie klassieke antioxidantenzymen speelt het thioredoxinesysteem een aanvullende rol: het herstelt eiwitten die door ROS beschadigd zijn en reguleert signaalmoleculen die de cel gebruikt om oxidatieve stress te detecteren en erop te reageren. Het regenererende enzym thioredoxinereductase is, net als GPx, seleniumafhankelijk (Arnér ES, 2015).

Het lichaam heeft ook een overkoepelend regelmechanisme dat het hele antioxidantsysteem kan opschalen wanneer de oxidatieve belasting toeneemt. De centrale schakelaar daarin is een eiwit dat Nrf2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2) wordt genoemd. Onder normale omstandigheden staat Nrf2 stil. Zodra oxidatieve stress wordt gedetecteerd, wordt Nrf2 vrijgelaten en verplaatst het zich naar de celkern, waar het de aanmaak aanstuurt van een reeks antioxidantenzymen tegelijk, waaronder SOD, catalase en glutathionperoxidase. Het lichaam verhoogt zo zijn eigen beschermingscapaciteit als reactie op een verhoogde dreiging (Itoh K, 2010). Polyfenolen zoals resveratrol, quercetine, curcumine en sulforafaan activeren de Nrf2-signaalroute, wat resulteert in een robuuste upregulatie van het endogene antioxidantsysteem. Dit mechanisme verklaart een deel van de brede beschermende werking die voor deze plantaardige stoffen in de literatuur wordt beschreven (Dinkova-Kostova AT, 2018).

4.1 Vitamine C: de wateroplosbare radicaalvanger

Vitamine C (ascorbinezuur) is de meest voorkomende wateroplosbare antioxidant in het menselijk lichaam. Het bevindt zich in waterige compartimenten van de cel en het plasma. Het neutraliseert een breed spectrum aan ROS direct, waaronder superoxide, hydroxylradicalen en peroxylradicalen, door zelf te worden omgezet naar het nauwelijks reactieve ascorbylradicaal en vervolgens, door reactie van twee ascorbylradicalen met elkaar, naar het inactieve dehydroascorbinezuur. Dehydroascorbinezuur kan op zijn beurt door glutathion en NADPH worden omgezet naar actief ascorbinezuur, waardoor vitamine C opnieuw beschikbaar is als antioxidant.

Vitamine C werkt ook samen met vitamine E, dat de vetten in celmembranen beschermt (zie 4.2). Wanneer vitamine E een vrij radicaal neutraliseert, kan Vitamine C de verbruikte vitamine E herstellen door er een elektron aan te geven, zodat Vitamine E opnieuw inzetbaar is. De twee vitaminen versterken elkaar daarmee: vitamine E beschermt de membranen, vitamine C houdt vitamine E actief. Een tekort aan vitamine C ondermijnt deze regeneratiecyclus en vermindert daardoor de effectiviteit van vitamine E als antioxidant.

Vitamine C heeft ook functies buiten het antioxidantsysteem. Het is onmisbaar voor de aanmaak van collageen: zonder vitamine C kunnen de enzymen die collageen stevigheid geven hun werk niet doen. Dit verklaart waarom een tekort aan vitamine C direct zichtbaar wordt in bindweefsel, bloedvaten en huid. Daarnaast is vitamine C betrokken bij de aanmaak van L-carnitine, een stof die vetzuren de mitochondriën in transporteert voor energieproductie, en bij de synthese van bepaalde neurotransmitters.

Subklinische vitamine C-tekorten zijn aantoonbaar frequent in westerse populaties, met name bij rokers (verhoogd verbruik door oxidatieve belasting van tabaksrook), ouderen en mensen met een laag groenten- en fruitgebruik. Plasma ascorbinezuurconcentraties onder 23 µmol/l worden geclassificeerd als deficiënt (Carr AC, 2017). Mensen kunnen zelf geen vitamine C aanmaken, waardoor we afhankelijk zijn van inname uit de voeding.

 

EU-conform geautoriseerde claims — Vitamine C

Vitamine C draagt bij tot de bescherming van cellen tegen oxidatieve stress [EU 432/2012]

Vitamine C draagt bij tot een normale werking van het immuunsysteem [EU 432/2012]

Vitamine C draagt bij tot de normale vorming van collageen voor de normale werking van bloedvaten, botten, kraakbeen, tandvlees, huid en tanden [EU 432/2012]

Vitamine C draagt bij tot een normaal energiemetabolisme [EU 432/2012]

Vitamine C draagt bij tot de vermindering van vermoeidheid en moeheid [EU 432/2012]

Vitamine C verhoogt de ijzerabsorptie [EU 432/2012]

 

4.2 Vitamine E: de membraanwacht

Vitamine E (tocoferol) is de collectieve naam voor acht vetoplosbare tocolverbindingen, waarvan alfa-tocoferol de biologisch meest actieve vorm is bij mensen. Door zijn vetoplosbaar karakter is alfa-tocoferol uitsluitend actief in vetachtige omgevingen: het is ingebouwd in fosfolipidenmembranen van cellen en organellen, met de hoogste concentraties in mitochondriale en microsomale membranen.

De primaire functie van vitamine E is het onderbreken van lipideperoxidatie in membranen. Wanneer een vetzuurradicaal wordt gevormd door een vrije radicaal, reageert tocoferol daarmee door zelf een waterstofatoom af te geven, waarmee het vetzuurradicaal wordt gestabiliseerd en de kettingreactie wordt onderbroken. Het resulterende tocoferylradicaal is betrekkelijk stabiel en nauwelijks reactief. Het wordt door ascorbinezuur opnieuw omgezet in vitamine E (zie 4.1).

Vitamine E-tekort is relatief zeldzaam bij gezonde volwassenen met een adequate vetinname, maar komt voor bij mensen met vetmalabsorptie (pancreasinsufficiëntie, inflammatoire darmziekten), bij patiënten op langdurige voeding via een infuus en bij de zeldzame genetische stoornis in het alfa-TTP transporteiwit. Subklinische suboptimale status is echter relevanter en vaker voorkomend: McBurney et al. (2021) rapporteerden in een grote observationele studie dat een aanzienlijk deel van volwassenen plasma alfa-tocoferol concentraties had onder de functioneel optimale drempel.

 

EU-conform geautoriseerde claims — Vitamine E

Vitamine E draagt bij tot de bescherming van cellen tegen oxidatieve stress [EU 432/2012]

 

4.3 Zink: structureel en enzymatisch antioxidant

Zink heeft een tweevoudige antioxidatieve functie. Als structurele component van SOD1 is het nodig voor de eerste stap in de neutralisatie van superoxide. Daarnaast beschermt zink celmembranen indirect door bindingsplaatsen van ijzer en koper op eiwitten en membraanstructuren te bezetten. IJzer en koper kunnen in de cel schadelijke hydroxylradicalen genereren wanneer ze vrij rondzweven. Door hun bindingsplaatsen te bezetten, houdt zink deze metalen op afstand. Zo vermindert zink de kans dat ijzer en koper schade aanrichten (Powell SR, 2000).

Zink stimuleert daarnaast de aanmaak van metallothioneïnen, kleine eiwitten die zware metalen opvangen en binden voordat die schade kunnen aanrichten. Bij zinktekort worden er minder van deze eiwitten aangemaakt, wat de cel kwetsbaarder maakt voor zowel oxidatieve schade als toxische metalen (Cousins RJ, 1985).

Ten slotte is zink onmisbaar voor een goede werking van het immuunsysteem. Het is betrokken bij de rijping van afweercellen, de activiteit van NK-cellen en de productie van signaalstoffen die infecties bestrijden. Dit verklaart waarom een zinktekort gepaard gaat met verhoogde vatbaarheid voor infecties en trager herstel (Prasad AS, 2008).

 

 

EU-conform geautoriseerde claims — Zink

Zink draagt bij tot de bescherming van cellen tegen oxidatieve stress [EU 432/2012]

Zink draagt bij tot een normale werking van het immuunsysteem [EU 432/2012]

Zink draagt bij tot de instandhouding van normale botten [EU 432/2012]

Zink draagt bij tot de instandhouding van een normale huid [EU 432/2012]

Zink draagt bij tot een normale DNA-synthese [EU 432/2012]

4.4 Selenium: het fundament van het glutathionsysteem

Selenium werkt anders dan de meeste andere mineralen in het antioxidantsysteem. Het wordt letterlijk ingebouwd in de eiwitstructuur van seleniumafhankelijke enzymen, waaronder glutathionperoxidase en thioredoxinereductase. Zonder selenium kunnen die enzymen helemaal niet worden aangemaakt. Het gaat dus niet om verminderde activiteit, maar om het ontbreken van het enzym zelf. Dat maakt selenium uniek: een tekort heeft direct en volledig effect op de beschermingscapaciteit van de cel.

Het lichaam beschikt over vijfentwintig seleniumafhankelijke eiwitten, elk met een eigen functie. Een daarvan transporteert selenium via het bloed naar de organen die het het hardst nodig hebben. Opvallend is dat bij seleniumtekort het lichaam de hersenen voorrang geeft op de voorziening van selenium. Dat onderstreept hoe essentieel selenium is voor de bescherming van zenuwweefsel (Burk RF, 2015).

De seleniumstatus in westerse populaties vertoont aanzienlijke geografische variatie, bepaald door de seleniumconcentratie in de bodem. In brede delen van Europa, waaronder Nederland en België, is de seleniumstatus van de bevolking gemiddeld lager dan in Noord-Amerika, mede doordat Europese bodem een aanzienlijk lagere seleniumconcentratie heeft dan Noord-Amerikaans landbouwgebied. Biomarkers zoals plasmaselenoproteïne P zijn sensitiever voor seleniumstatus dan plasma-selenium en worden gebruikt om functionele tekorten in kaart te brengen (Rayman MP, 2012).

 

EU-conform geautoriseerde claims — Selenium

Selenium draagt bij tot de bescherming van cellen tegen oxidatieve stress [EU 432/2012]

Selenium draagt bij tot een normale werking van het immuunsysteem [EU 432/2012]

Selenium draagt bij tot de instandhouding van normaal haar [EU 432/2012]

Selenium draagt bij tot een normale schildklierfunctie [EU 432/2012]

 

4.5 Koper en mangaan: cofactoren van SOD

Koper functioneert als cofactor van SOD1 en is daarmee direct betrokken bij de neutralisatie van superoxide in het cytoplasma. Zonder koper werkt SOD1 minder goed, wat de gevoeligheid voor oxidatieve schade verhoogt. Koper speelt ook een rol in het ijzertransport in het bloed en in de mitochondriale energieproductie (Hellman NE, 2002). Koper, gebonden aan SOD1, is functioneel en veilig, in tegenstelling tot vrij koper.

Mangaan vervult dezelfde rol voor SOD2, dat superoxide neutraliseert in de mitochondriale matrix. Een tekort aan mangaan verlaagt de SOD2-activiteit en maakt de mitochondriën daardoor kwetsbaarder voor oxidatieve schade (Lebovitz RM, 1996).

Naast de endogene antioxidanten speelt een tweede klasse beschermende stoffen een steeds beter gedocumenteerde rol: de plantaardige polyfenolen. Polyfenolen zijn bioactieve plantenstoffen die planten produceren als bescherming tegen hun eigen oxidatieve stress, UV-straling, pathogenen en herbivoren. In het menselijk lichaam vervullen ze eveneens meerdere antioxidatieve functies.

5.1 Directe en indirecte antioxidantwerking

Polyfenolen beschermen cellen op drie manieren tegen oxidatieve stress. Ten eerste fungeren ze als directe radicaalvangers: ze bevatten chemische groepen die makkelijk een elektron kunnen afstaan aan een vrij radicaal. Het radicaal vangt dat elektron op en wordt daarmee gestabiliseerd en onschadelijk gemaakt. Het polyfenol zelf blijft daarbij stabiel genoeg om geen nieuwe schade aan te richten. Resveratrol, quercetine, EGCG uit groene thee en anthocyaninen uit bessen zijn in dit opzicht uitgebreid bestudeerd (Rudrapal M, 2022).

Ten tweede activeren bepaalde polyfenolen, met name sulforafaan uit broccolizaad, curcumine en resveratrol, de Nrf2-signaaltransductieroute die de transcriptie van endogene antioxidantgenen aanstuurt. Via dit mechanisme versterken ze de eigen antioxidantcapaciteit van de cel (Dinkova-Kostova AT, 2018).

Ten derde kunnen bepaalde polyfenolen zoals quercetine vrij ijzer en koper als het ware vangen en vasthouden, zodat die metalen geen schadelijke radicalen meer kunnen vormen.

5.2 Klinisch relevante polyfenolklassen

De literatuur over cellulaire bescherming door polyfenolen omvat een groot aantal verbindingen. Fysiologisch en klinisch meest relevant zijn:

•        Anthocyaninen (bosbessen, zwarte bessen, granaatappel): sterke radicaalvangers met aangetoonde antioxidatieve werking. Gecontroleerde studies tonen stijging van de totale antioxidantcapaciteit en daling van markers van oxidatieve stress na suppletie. Anthocyaninen passeren gedeeltelijk de bloed-hersenbarrière en worden onderzocht voor neuroprotectieve toepassingen (Devore EE, 2012).

•        EGCG en catechinen (groene thee): inhiberen lipideperoxidatie en activeren Nrf2. In een meta-analyse van gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT) reduceerde groene thee-extract markers van oxidatieve stress (Jochmann N, 2008).

•        Resveratrol (rode druiven, bessen): dubbele antioxidantwerking via directe ROS-neutralisatie en Nrf2-activatie. Klinische studies tonen verbetering van antioxidantparameters bij suppletie, met name een stijging van SOD- en catalase-activiteit en daling van CRP en oxidatieve stressmarkers. Resveratrol activeert ook de sirtuïne-1 (SIRT1) signaalroute die betrokken is bij mitochondriale biogenese en celonderhoud (Meng X, 2020).

•        Quercetine (ui, appel, kappertjes): breed geëvalueerd polyfenol met antioxidatieve, ijzervangende en Nrf2-activerende eigenschappen. Reduceerde oxidatieve stressmarkers in meerdere klinische studies, met bijzondere relevantie voor vasculaire bescherming (Salehi B, 2020).

•        Curcumine (kurkuma): krachtige Nrf2-activator met aangetoonde anti-inflammatoire en antioxidatieve werking. Beperkte biologische beschikbaarheid bij orale inname kan worden verbeterd door toevoeging van piperine of via nano-emulsietechnologie (Prasad S, 2014).

 

Het mechanistisch meest relevante aspect van polyfenolen in de context van cellulaire bescherming is niet hun directe antioxidantcapaciteit, maar hun vermogen om als hormetische signaalstof het endogene antioxidantsysteem te prikkelen.

Dit onderscheidt ze functioneel van supplementaire vitaminen: vitaminen zijn cofactoren die de enzymatische capaciteit ondersteunen, terwijl polyfenolen de regulatie van die enzymen beïnvloeden.

6.1 Chronische stress: de HPA-as als oxidatieve versterker

Activering van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras (HPA-as) bij chronische stress verhoogt de mitochondriale ROS-productie via meerdere mechanismen. Cortisol stimuleert gluconeogenese en mobiliseert energiereserves, wat gepaard gaat met verhoogde mitochondriale activiteit en proportioneel meer elektronenlekkage in de ademhalingsketen. Chronisch verhoogde catecholamines (adrenaline, noradrenaline) activeren NOX-enzymen, wat bijdraagt aan extramitochondriale ROS-productie (Picard M, 2018).

Chronische stress vermindert tegelijkertijd de antioxidatieve capaciteit. Activering van glucocorticoïdreceptoren door cortisol verlaagt de expressie van glutathionperoxidase in bepaalde celtypen. Een verhoogd glucocorticoïdenniveau vermindert ook de absorptie van vitaminen en mineralen in de darm, waardoor de cofactorvoorziening van het antioxidantsysteem structureel vermindert. Dit mechanisme sluit de cirkel: meer stress leidt tot meer ROS én minder neutralisatiecapaciteit.

6.2 Voeding: het raakvlak tussen exogene oxidatieve belasting en antioxidantaanvoer

Voeding beïnvloedt de oxidatieve balans op twee tegenstrijdige manieren. Enerzijds levert een voedingspatroon rijk aan sterk bewerkte producten, vet vlees, transvetten en suikers een verhoogde oxidatieve belasting. Diezelfde voeding is arm aan de micronutriënten die nodig zijn voor het endogene antioxidantsysteem. Het netto-effect is een dubbele ondermijning: hogere belasting met lagere afweercapaciteit.

Omgekeerd levert een voedingspatroon rijk aan groenten, fruit, noten, zaden en plantaardige oliën zowel de micronutriënten (vitamine C, E, zink, selenium) als een breed spectrum aan polyfenolen die het endogene antioxidantsysteem ondersteunen. Dit verband is consistent aangetoond in epidemiologisch en interventieonderzoek (Lampe JW, 1999).

6.3 Omgevingsfactoren: externe oxidatieve belasting

Tabaksrook is de meest intensief bestudeerde externe ROS-bron. Elke trekje sigaret levert naar schatting 10¹⁵ vrije radicalen, voornamelijk superoxide en peroxynitriet. Rokers hebben meetbaar lagere vitamine C-concentraties in plasma en hogere markers van oxidatieve DNA-schade dan niet-rokers. De WHO-aanbeveling voor vitamine C-inname bij rokers is 35 mg per dag hoger dan voor niet-rokers.

Luchtvervuiling (fijnstof, ozon, stikstofdioxide) zorgt voor oxidatieve stress via directe ROS-generatie en via activering van pulmonaire ontstekingscellen. Chronische blootstelling aan verhoogde fijnstofconcentraties is epidemiologisch geassocieerd met verhoogde markers van systemische oxidatieve stress en verhoogd risico op cardiovasculaire en neurodegeneratieve aandoeningen (Brook RD, 2010).

6.4 Veroudering: de progressieve oxidatieve belasting

De associatie tussen veroudering en oxidatieve stress is mechanistisch goed onderbouwd. De mitochondriale theorie van veroudering postuleert een progressieve toename van mtDNA-mutaties door schade die zich opstapelt, resulterend in verminderde elektronentransportketencapaciteit en verdere ROS-productie (Harman D, 1956; Balaban RS, 2005). Met het stijgen van de leeftijd daalt ook de endogene glutathionconcentratie in plasma en weefsel significant, vermindert de SOD-activiteit, en neemt de biologische beschikbaarheid van selenium en zink af door veranderde absorptie en verhoogde uitscheiding.

Dit verklaart waarom functionele klachten die wijzen op oxidatieve stress, zoals verhoogde infectiegevoeligheid, trage wondgenezing, cognitieve vertraging en musculaire vermoeidheid, disproportioneel vaak voorkomen bij oudere patiënten, ook bij afwezigheid van klassiek vastgestelde deficiënties.

De mechanismen van oxidatieve stress en cellulaire bescherming zijn herkenbaar in concrete klachtenpatronen en aandoeningen. Onderstaand overzicht is niet bedoeld als diagnostisch kader, maar als illustratie van de klinische relevantie van de beschreven mechanismen.

7.1 Cardiovasculaire aandoeningen
Oxidatieve stress speelt een centrale rol bij het ontstaan van hart- en vaatziekten. LDL-cholesterol is op zichzelf niet schadelijk voor de vaatwand, het wordt pas gevaarlijk wanneer het wordt geoxideerd door vrije radicalen. Dat geoxideerde LDL hoopt zich op in de vaatwand en wordt opgenomen door immuuncellen, die daardoor veranderen in vettige afzettingen. Dit is het startpunt van atherosclerose. Een betere antioxidantcapaciteit in het bloed is in observationele studies geassocieerd met een lager risico op hart- en vaatziekten (Estruch R, 2013). Voor vitamine E is remming van LDL-oxidatie ook in humane studies aangetoond: suppletie verhoogde het vitamine E-gehalte in LDL-deeltjes en verlaagde de oxidatiegevoeligheid met 30 tot 50% (Jialal I, 1993; Princen HMG, 1995). Voor vitamine C, selenium en quercetine is het bewijs voornamelijk afkomstig uit laboratorium- en dieronderzoek, waarbij de combinatie van vitamine E met vitamine C en selenium een versterkend effect laat zien (Schwenke DC, 1998).

7.2 Neurodegeneratieve aandoeningen

De hersenen zijn bij uitstek kwetsbaar voor oxidatieve stress vanwege hun hoge zuurstofconsumptie (20% van het totale verbruik bij 2% van het lichaamsgewicht), het hoge gehalte aan meervoudig onverzadigde vetzuren in neuronale membranen en de relatief beperkte SOD- en catalasecapaciteit vergeleken met ander weefsel. Bij de ziekte van Alzheimer worden consistent verhoogde markers van oxidatieve schade gevonden in aangedaan hersenweefsel, zoals beschadigde membraanlipiden, geoxideerde eiwitten en beschadigd DNA. Opvallend is dat deze oxidatieve schade al aanwezig is vóór of gelijktijdig met de bekende eiwitafzettingen die kenmerkend zijn voor Alzheimer, wat suggereert dat oxidatieve stress een vroege rol speelt in het ziekteproces en niet alleen een gevolg is (Butterfield DA, 2014).

Bij de ziekte van Parkinson is selectieve oxidatieve schade aan dopaminerge neuronen in de substantia nigra gedocumenteerd, mede veroorzaakt door het dopaminemetabolisme zelf dat H₂O₂ genereert als bijproduct. Verminderde mitochondriale complexactiviteit in deze neuronen maakt ze bijzonder kwetsbaar. Epidemiologische studies laten zien dat mensen met een hogere inname van polyfenolen, met name flavonoïden, een lager risico hebben op de ziekte van Parkinson. Het gaat om een statistische samenhang, geen bewezen oorzakelijk verband (Gao X, 2012).

7.3 Chronische vermoeidheid en verminderd herstel

Bij patiënten met chronisch vermoeidheidssyndroom (ME/CVS) zijn verhoogde markers van oxidatieve stress en verminderde antioxidantcapaciteit consistent gerapporteerd. De mechanistische overlap met de beschreven mitochondriale ROS-productie bij cofactortekort is substantieel. Verminderde antioxidatieve bescherming van mitochondriale eiwitten en membranen verlaagt de efficiëntie van de ATP-productie en sluit daarmee de cirkel met de energieproblematiek die klinisch zichtbaar is als functionele vermoeidheid (Booth NE, 2012).

7.4 Huid, immuun en metabolisme

Oxidatieve schade aan huidcellen door UV-straling, luchtvervuiling en roken leidt tot versnelde degradatie van collageen en elastine. Vitamine C is dubbel relevant: als antioxidant die lipideperoxidatie in huidmembranen remt, en als cofactor voor collageensynthese. Selenium beschermt huidcellen via glutathionperoxidase, dat lipideperoxidatie in de huid remt. Zink stimuleert de aanmaak van eiwitten die zware metalen en vrije radicalen in de huidcellen opvangen. 

Bij diabetes mellitus type 2 en het metabool syndroom is chronische oxidatieve stress gedocumenteerd als zowel oorzaak als gevolg van insulineresistentie. Hyperglykemie stimuleert de ROS-productie in endotheel en zenuwweefsel. De oxidatieve schade die daarbij ontstaat draagt bij aan de bekende complicaties van diabetes: schade aan de ogen (retinopathie), de nieren (nefropathie) en de zenuwen (neuropathie) (Brownlee M, 2001).

Een optimale antioxidatieve capaciteit is niet uitsluitend een kwestie van micronutriëntenvoorziening. Leefstijlfactoren bepalen in gelijke mate de balans tussen oxidatieve belasting en bescherming. Suppletie is zinvol als aanvulling op deze pijlers, maar vervangt ze niet.

8.1 Voeding

Een voedingspatroon rijk aan groenten, fruit, noten, zaden, peulvruchten en volle granen levert de micronutriënten vitamine C, E, zink en selenium, samen met een breed spectrum aan polyfenolen die het endogene antioxidantsysteem ondersteunen. Praktische prioriteiten zijn kleurrijke groenten en fruit (anthocyaninen, quercetine), noten en zaden (vitamine E, selenium), kruisbloemige groenten (glucorafanine, sulforafaanprecursor), groene thee (catechinen, EGCG) en extra vierge olijfolie (oleuropeïne, hydroxytyrosol). Het westerse voedingspatroon levert voor deze micronutriënten gemiddeld suboptimale hoeveelheden, wat gerichte suppletie bij verhoogde belasting of verminderde absorptie als rationele aanvulling rechtvaardigt.

8.2 Beweging

Lichamelijke activiteit heeft een paradoxale relatie met oxidatieve stress: acute inspanning verhoogt de mitochondriale ROS-productie tijdelijk, maar regelmatige training zorgt er op den duur voor dat het lichaam meer antioxidantenzymen aanmaakt, waaronder SOD, catalase en glutathionperoxidase, waardoor de beschermingscapaciteit structureel toeneemt. Dit proces is mechanistisch gelijk aan Nrf2-activering, maar via een andere trigger: mechanische en metabole stress. De richtlijn van minimaal 150 minuten matig-intensieve aerobe activiteit per week vormt ook voor antioxidatieve capaciteit een evidence-based aanbeveling (Gomez-Cabrera MC, 2008).

8.3 Slaap

Slaaptekort verhoogt de oxidatieve belasting aanzienlijk. In dierstudies leidt chronisch slaaptekort tot stijging oxidatieve markers en afname van antioxidantenzymen in hersenweefsel, met name in de hippocampus (Everson CA, 2005). Bij mensen zijn gelijkwaardige associaties gevonden: kortere slaapduur en slechte slaapkwaliteit correleren met hogere niveaus van systemische oxidatieve stressmarkers (Darroudi S, 2023; Hao G, 2024). Slaap is tevens de periode van maximale mitochondriale autofagie en reparatie, processen die beschadigde mitochondriale componenten verwijderen vóór ze verdere ROS kunnen genereren.

8.4 Stressreductie

Chronische stress verhoogt de oxidatieve belasting via de HPA-as en het sympathisch zenuwstelsel, en verlaagt tegelijkertijd de antioxidatieve cofactorvoorziening (zie 6.1). Stressreductietechnieken met een gedocumenteerde verlaging van cortisolrespons, inclusief regelmatige lichaamsbeweging,

 

ademhalingsoefeningen en mindfulness-gebaseerde interventies, reduceren indirect ook de oxidatieve belasting. Een meta-analyse van Pascoe et al. (2017) documenteerde significante dalingen van cortisol na mindfulness-gebaseerde interventies.

 

Deze whitepaper vormt de inhoudelijke verdieping van de pijler hersenfunctie en stressregulatie uit het whitepaper Van leefstijlbelasting naar functionele klachten. Metabolisme en energieproductie en cellulaire bescherming, de twee andere systemen die onder druk komen te staan bij leefstijlbelasting, worden in separate whitepapers verder uitgediept. 

 

En de genoemde aandoeningen worden uitgebreid behandeld in een reeks praktische whitepapers. De whitepapers zijn op te vragen via uw Benfida-contactpersoon of via het professionele platform op www.benfida.com.

De onderstaande referenties ondersteunen de mechanistische beschrijvingen in dit whitepaper. Ze zijn geselecteerd op kwaliteit van het bewijs (systematische reviews, gecontroleerde studies of EFSA-evaluaties).

 

Arnér ES, Holmgren A. Physiological functions of thioredoxin and thioredoxin reductase. Eur J Biochem. 2000;267(20):6102-6109.

Balaban RS, Nemoto S, Finkel T. Mitochondria, oxidants, and aging. Cell. 2005;120(4):483-495.

Booth NE, Myhill S, McLaren-Howard J. Mitochondrial dysfunction and the pathophysiology of myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome. Int J Clin Exp Med. 2012;5(3):208-220.

Brigelius-Flohé R, Maiorino M. Glutathione peroxidases. Biochim Biophys Acta. 2013;1830(5):3289-3303.

Brook RD, et al. Particulate matter air pollution and cardiovascular disease. Circulation. 2010;121(21):2331-2378.

Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature. 2001;414(6865):813-820.

Buettner GR. The pecking order of free radicals and antioxidants: lipid peroxidation, alpha-tocopherol, and ascorbate. Arch Biochem Biophys. 1993;300(2):535-543.

Burk RF, Hill KE. Regulation of selenium metabolism and transport. Annu Rev Nutr. 2015;35:109-134.

Butterfield DA, Bhopa M, Bhopa JD. Brain Oxidative Stress and Redox Proteomics. Antioxid Redox Signal. 2014;21(3):1558-1574.

Cadet J, Wagner JR. DNA base damage by reactive oxygen species, oxidizing agents, and UV radiation. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2013;5(2):a012559.

Carr AC, Maggini S. Vitamin C and Immune Function. Nutrients. 2017;9(11):1211.

Catalá A. Lipid peroxidation of membrane phospholipids in the vertebrate retina. Front Biosci (Schol Ed). 2011;3:52-60.

Chelikani P, Fita I, Loewen PC. Diversity of structures and properties among catalases. Cell Mol Life Sci. 2004;61(2):192-208.

Cousins RJ. Absorption, transport, and hepatic metabolism of copper and zinc: special reference to metallothionein and ceruloplasmin. Physiol Rev. 1985;65(2):238-309.

Darroudi S, et al. Prognostic Factors Associated With Sleep Duration: Serum Pro-Oxidant/Antioxidant Balance and Superoxide Dismutase 1 as Oxidative Stress Markers and Anxiety/Depression. Int J Public Health. 2023;68:1606014.

Devore EE, et al. Dietary intakes of berries and flavonoids in relation to cognitive decline. Ann Neurol. 2012;72(1):135-143.

Dinkova-Kostova AT, Abramov AY. The emerging role of Nrf2 in mitochondrial function. Free Radic Biol Med. 2015;88(Pt B):179-188.

Estruch R, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet. N Engl J Med. 2013;368(14):1279-1290.

Everson CA, Laatsch CD, Hogg A. Antioxidant defense responses to sleep loss and sleep recovery. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2005;288(2):R374-383.

Itoh K, et al. Keap1 regulates both cytoplasmic-nuclear shuttling and degradation of Nrf2 in response to electrophiles. Genes Cells. 2003;8(4):379-391.

Jialal I, Fuller CJ, Huet BA. The effect of alpha-tocopherol supplementation on LDL oxidation. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995;15(2):190-198.

Jochmann N, et al. Green tea and cardiovascular disease: from molecular targets to therapeutic potential. Curr Pharm Des. 2008;14(26):2580-2589.

Lampe JW. Health effects of vegetables and fruit: assessing mechanisms of action in human experimental studies. Am J Clin Nutr. 1999;70(3 Suppl):475S-490S.

Lebovitz RM, et al. Neurodegeneration, myocardial injury, and perinatal death in mitochondrial superoxide dismutase-deficient mice. Proc Natl Acad Sci USA. 1996;93(18):9782-9787.

Li Y, et al. Dilated cardiomyopathy and neonatal lethality in mutant mice lacking manganese superoxide dismutase. Nature Genetics. 1995;11(4):376-381.

McBurney MI, et al. Suboptimal Serum Alpha-Tocopherol Concentrations Observed among Younger Adults and Those Depending Exclusively on Plant-Based Diets. Front Nutr. 2021;8:640673.

McCord JM, Fridovich I. Superoxide dismutase. An enzymic function for erythrocuprein (hemocuprein). J Biol Chem. 1969;244(22):6049-6055.

Meng X, et al. Dietary Sources and Bioactivities of Resveratrol. Nutrients. 2020;12(6):1702.

Murphy MP. How mitochondria produce reactive oxygen species. Biochem J. 2009;417(1):1-13.

Pascoe MC, Thompson DR, Jenkins ZM, Ski CF. Mindfulness mediates the physiological markers of stress: Systematic review and meta-analysis. J Psychiatr Res. 2017;95:156-178.

Picard M, McEwen BS. Psychological stress and mitochondria: a conceptual framework. Psychosom Med. 2018;80(2):126-140.

Powell SR. The antioxidant properties of zinc. J Nutr. 2000;130(5S Suppl):1447S-1454S.

Prasad AS. Zinc in human health: effect of zinc on immune cells. Mol Med. 2008;14(5-6):353-357.

Prasad S, Tyagi AK, Aggarwal BB. Recent developments in delivery, bioavailability, absorption and metabolism of curcumin. Cancer Res Treat. 2014;46(1):2-18.

Princen HMG, et al. Supplementation with low doses of vitamin E protects LDL from lipid peroxidation in men and women. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995;15(3):325-333.

Rayman MP. Selenium and human health. Lancet. 2012;379(9822):1256-1268.

Roozbeh J, et al. Clinical efficacy of zinc supplementation in improving antioxidant defense system: A comprehensive systematic review and time-response meta-analysis of controlled clinical trials. Eur J Pharmacol. 2021;907:174243.

Rudrapal M, et al. Dietary Polyphenols and Their Role in Oxidative Stress-Induced Human Diseases. Front Pharmacol. 2022;13:806470.

Salehi B, et al. Therapeutic Potential of Quercetin. ACS Omega. 2020;5(20):11849-11872.

Schwenke DC, Behr SR. Vitamin E combined with selenium inhibits atherosclerosis in hypercholesterolemic rabbits independently of effects on plasma cholesterol concentrations. Circ Res. 1998;83(4):366-377.

Stadtman ER, Levine RL. Free radical-mediated oxidation of free amino acids and amino acid residues in proteins. Amino Acids. 2003;25(3-4):207-218.

Wallace DC. Mitochondrial DNA mutations in disease and aging. Environ Mol Mutagen. 2010;51(5):440-450.

 

Verordening (EG) nr. 1924/2006 van het Europees Parlement en de Raad betreffende voedings- en gezondheidsclaims voor levensmiddelen.

Verordening (EU) nr. 432/2012 van de Commissie tot vaststelling van een lijst van toegestane gezondheidsclaims voor levensmiddelen.

 

Dit document is opgesteld conform Verordening (EG) nr. 1924/2006 en Verordening (EU) nr. 432/2012. Alle vermelde gezondheids- en voedingsclaims zijn uitsluitend van toepassing op producten die voldoen aan de geldende wetgeving inzake samenstelling en etikettering. Het educatieve gedeelte van dit document bevat geen gezondheids- of voedingsclaims maar uitsluitend feitelijke fysiologische informatie op basis van wetenschappelijke literatuur.

 

 

Tags

Whitepaper

• Deel met:
• WhatsApp
• Deel
• X
• Pin it
• Messenger
• Email

---