Le rôle du système antioxydant endogène et des micronutriments dans la protection cellulaire

Une sensibilité accrue aux infections, une récupération lente après une maladie ou un effort physique, le vieillissement cutané ou une sensation persistante de déséquilibre sont des symptômes qui, à première vue, semblent n’avoir que peu de points communs. Pourtant, ils peuvent révéler un même mécanisme sous-jacent, à savoir une capacité antioxydante perturbée dans l’organisme.

Une capacité antioxydante perturbée se traduit par un déséquilibre entre la production de composés réactifs de l’oxygène et la capacité de l’organisme à les neutraliser. Les radicaux libres, tels que les composés réactifs de l’oxygène, ne sont pas des phénomènes inhabituels. Ils sont produits en permanence en tant que sous-produits du métabolisme cellulaire normal, notamment dans les mitochondries. En quantités limitées, ils sont fonctionnels : ils jouent un rôle dans la communication cellulaire, l’activation immunitaire et la transduction du signal. L’organisme dispose d’un système capable de neutraliser ces radicaux libres : le système antioxydant. Le problème survient lorsque la production dépasse la capacité naturelle de neutralisation. Il en résulte alors un stress oxydatif : un état de lésion cellulaire chronique qui affecte les lipides membranaires, les protéines et l’ADN.

Ce livre blanc examine en détail les mécanismes des dommages cellulaires causés par les radicaux libres, le fonctionnement des systèmes antioxydants endogènes et exogènes, le rôle des micronutriments en tant que cofacteurs essentiels, ainsi que la manière dont un mode de vie générant une charge chronique affaiblit la capacité antioxydante.

2.1 Espèces réactives de l’oxygène : ce qu’elles sont et d’où elles proviennent

Les espèces réactives de l’oxygène (ROS, Reactive Oxygen Species) sont des molécules ou des ions oxygénés agressifs qui contiennent un ou plusieurs électrons non appariés et présentent donc un déficit en électrons. Cette instabilité électronique les rend particulièrement réactives : elles réagissent rapidement avec les molécules environnantes afin de combler leur déficit en électrons. Elles « arrachent », pour ainsi dire, un électron à n’importe quelle molécule voisine, ce qui leur permet de retrouver leur stabilité. Ce faisant, elles endommagent toutefois les structures cellulaires dont elles ont prélevé l’électron, telles qu’une membrane cellulaire, une enzyme ou l’ADN.

Du fait de ce « vol d’électron », la molécule à laquelle l’électron a été soustrait se transforme elle-même en radical. C’est ainsi qu’un effet domino de dommages se produit. Les ROS les plus connus sont le superoxyde (O₂⁻), le peroxyde d’hydrogène (H₂O₂) et le radical hydroxyle (•OH). Le radical hydroxyle est l’espèce la plus réactive : il a une demi-vie de l’ordre de la nanoseconde et réagit de manière aléatoire avec la première molécule qu’il rencontre (Halliwell B, 2015).

Les principales sources endogènes de ROS sont les suivantes :

•        La chaîne de transport d’électrons mitochondriale : lors de la production normale d’énergie, une petite fraction d’électrons s’échappe de la chaîne et se lie à l’oxygène présent, ce qui entraîne la formation de superoxyde : une molécule d’oxygène comportant un électron en trop. Dans des conditions physiologiques, ce taux de fuite représente environ 0,1 à 2 % de la consommation totale d’électrons, mais en cas d’activité mitochondriale accrue ou de lésions, cette proportion augmente considérablement (Murphy MP, 2009).

•        Les NADPH-oxydases (NOX) : une famille de complexes enzymatiques présents dans les cellules immunitaires (notamment les neutrophiles et les macrophages) qui génèrent activement des ROS dans le cadre de la lutte contre les infections. Il s’agit d’un processus physiologiquement souhaitable, mais une hyperactivation en cas d’état inflammatoire chronique entraîne des lésions tissulaires.

•        Xanthine oxydase et lipoxygénase : enzymes impliquées dans le métabolisme des purines et de l’acide arachidonique qui produisent des ROS comme sous-produits.

•        Sources externes : les rayons ultraviolets, les rayonnements ionisants, la pollution atmosphérique, la fumée de tabac, les pesticides et certains médicaments augmentent considérablement la charge oxydative globale (Finkel T, 2000).

2.2 Dommages oxydatifs aux structures cellulaires

Lorsque la production de ROS dépasse la capacité de neutralisation (voir la section 3 pour une explication du système antioxydant endogène), un stress oxydatif survient. Il y a trop de particules nocives à neutraliser, ce qui entraîne des lésions. Ces lésions se manifestent à trois niveaux :

•        Peroxydation lipidique : les acides gras polyinsaturés présents dans les membranes cellulaires et mitochondriales sont particulièrement vulnérables aux dommages causés par les ROS. Un acide gras oxydé par les ROS se transforme en radical d'acide gras et déclenche une réaction en chaîne (peroxydation lipidique) au cours de laquelle des chaînes d'acides gras successives sont altérées. Les produits finaux de cette réaction en chaîne, le malondialdéhyde (MDA) et le 4-hydroxy-2-nonénal (4-HNE), sont utilisés en clinique comme marqueurs du stress oxydatif. Les lipides membranaires endommagés réduisent la flexibilité membranaire et perturbent la transmission des signaux via les récepteurs membranaires (Catalá A, 2010).

•        Oxydation des protéines : les ROS peuvent oxyder les acides aminés, ce qui altère la structure des protéines et leur activité enzymatique. Ces protéines endommagées sont collantes et s’agglutinent. Elles forment ainsi des agrégats protéiques difficiles à dégrader par la cellule. Ces agrégats (amas de protéines) contribuent aux processus neurodégénératifs (Stadtman ER, 2004). Les groupes carbonyles présents sur les protéines oxydées constituent des marqueurs stables des dommages oxydatifs.

•        Lésions de l’ADN : le radical hydroxyle est capable d’endommager directement les bases des acides nucléiques ainsi que le squelette structurel de l’ADN. Les lésions oxydatives de l’ADN qui ne sont pas réparées entraînent des mutations de l’ADN et contribuent à la pathogenèse des maladies dégénératives chroniques (Cadet J, 2015). La 8-hydroxy-2'-désoxyguanosine (8-OHdG) est un marqueur mesurable des lésions oxydatives de l’ADN.

 

 

2.3 Les mitochondries : des cibles particulièrement vulnérables

Les mitochondries constituent le principal site des dommages oxydatifs pour deux raisons. Premièrement, elles constituent la principale source endogène de ROS et, deuxièmement, elles possèdent leur propre génome (l’ADN mitochondrial, ou mtDNA) qui, contrairement à l’ADN « classique », n’est pas protégé par des histones et est donc bien plus sensible aux mutations oxydatives (Yakes FM, 1997). De plus, la capacité de réparation de l’ADNmt est plus limitée.

Les dommages oxydatifs subis par les lipides membranaires mitochondriaux et par les complexes protéiques de la chaîne de transport d’électrons réduisent l’efficacité de la production d’ATP, augmentent simultanément le taux de fuite d’électrons et déclenchent ainsi un cycle auto-entretenu caractérisé par une production croissante de ROS et des lésions mitochondriales de plus en plus importantes.

 Ce mécanisme est au cœur de la théorie mitochondriale du vieillissement et joue un rôle important dans la pathogenèse de la fatigue chronique, de nombreuses affections chroniques et des maladies neurodégénératives (Wallace DC, 2010).

L’organisme dispose d’un système de défense endogène à plusieurs niveaux et spécialisé contre le stress oxydatif. Ce système comprend des composants enzymatiques et non enzymatiques qui collaborent étroitement entre eux. Son cœur est constitué de trois familles d’enzymes : la superoxyde dismutase, la catalase et la glutathion peroxydase.

3.1 La superoxyde dismutase : la première ligne de défense

La superoxyde dismutase (SOD) catalyse la transformation du superoxyde (O₂⁻) en peroxyde d’hydrogène (H₂O₂) et en oxygène. Il s’agit de la première étape de la neutralisation en deux phases du superoxyde. Il existe deux isoformes qui agissent à des endroits différents et utilisent des cofacteurs distincts :

•  SOD1 (Cu/Zn-SOD) : localisée dans le cytoplasme et dans l’espace intermembranaire des mitochondries. Elle nécessite du cuivre et du zinc comme cofacteurs pour son activité catalytique (McCord JM, 1969).

•        SOD2 (Mn-SOD) : localisée dans la matrice mitochondriale, précisément à l’endroit où sont produits la plupart des ROS mitochondriaux. Elle nécessite du manganèse comme cofacteur. La SOD2 est l’isoforme la plus critique sur le plan physiologique pour la protection mitochondriale (Lebovitz RM, 1996).

Une disponibilité sous-optimale en zinc ou en cuivre réduit directement l’activité de la SOD1. En cas de carence en manganèse, l’activité de la SOD2 diminue, ce qui entraîne une augmentation du stress oxydatif mitochondrial. Ce lien mécanistique entre le statut minéral et la capacité antioxydante a été documenté de manière cohérente dans des études menées chez l’homme et l’animal (Roozbeh J, 2021 ; Lebovitz RM, 1996 ; Li Y, 1995).

3.2 Catalase : neutralisation du peroxyde d’hydrogène

Le peroxyde d’hydrogène produit par la SOD n’est pas en soi un radical, mais il peut, en présence de fer ou de cuivre, être transformé en radical hydroxyle, très réactif. L’enzyme catalase décompose le H₂O₂ en eau et en oxygène, empêchant ainsi cette conversion. La catalase est l’une des enzymes les plus actives de l’organisme humain ; une seule molécule de catalase peut transformer jusqu’à 40 millions de molécules de peroxyde d’hydrogène par seconde (Chelikani P, 2004). On observe une forte activité catalase dans le foie, les reins, les globules rouges et les poumons. Des variantes génétiques du gène de la catalase sont associées à une susceptibilité accrue au diabète de type 2 et aux maladies neurodégénératives (Góth L, 2004).

 

3.3 Le système du glutathion : l’action antioxydante la plus large

Le glutathion (GSH) est l’antioxydant endogène le plus répandu dans la cellule. Ce tripeptide (acide glutamique-cystéine-glycine) agit à la fois comme piégeur direct de radicaux libres et comme substrat de l'enzyme glutathion peroxydase (GPx).

La glutathion peroxydase (GPx) est l’enzyme qui neutralise le H₂O₂ et les peroxydes d’acides gras nocifs, en utilisant le glutathion comme agent réducteur. Elle constitue ainsi le principal défenseur des lipides membranaires contre les réactions oxydatives en chaîne. Pour fonctionner, la GPx dépend entièrement du sélénium : l’atome de sélénium est intégré au site actif de l’enzyme et est indispensable à la réaction catalytique. Sans sélénium, la GPx ne peut pas remplir sa fonction (Brigelius-Flohé R, 2013).

Une carence en sélénium a un effet direct et quantifiable sur l’activité de la GPx. Des études de population ont mis en évidence une association inverse entre le statut en sélénium et les marqueurs du stress oxydatif ; dans des études contrôlées portant sur la supplémentation, l’activité de la GPx augmente de manière dose-dépendante lors de l’administration de sélénium chez des populations présentant un apport sous-optimal (Rayman MP, 2012).

 

Le glutathion oxydé est reconverti en sa forme active par l’enzyme glutathion réductase. Cette réaction de régénération consomme de l’énergie sous forme de NADPH, un transporteur d’électrons qui dépend lui-même de la vitamine B3. La disponibilité des précurseurs nécessaires à la synthèse du glutathion, notamment la N-acétylcystéine (NAC) en tant que source de cystéine, ainsi que la disponibilité du NADPH (qui dépend de la vitamine B3) sont donc déterminantes pour la capacité de maintien du système glutathionique.

3.4 Thiorédoxine et Nrf2 : régulation et mémoire cellulaire

Outre les trois enzymes antioxydantes classiques, le système de la thiorédoxine joue un rôle complémentaire : il répare les protéines endommagées par les ROS et régule les molécules de signalisation que la cellule utilise pour détecter le stress oxydatif et y réagir. L’enzyme régénératrice, la thiorédoxine réductase, est, tout comme la GPx, dépendante du sélénium (Arnér ES, 2015).

L’organisme dispose également d’un mécanisme de régulation global capable d’intensifier l’activité de l’ensemble du système antioxydant lorsque la charge oxydative augmente. Le maillon central de ce mécanisme est une protéine appelée Nrf2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2). Dans des conditions normales, le Nrf2 est inactif. Dès qu’un stress oxydatif est détecté, le Nrf2 est libéré et se déplace vers le noyau cellulaire, où il déclenche simultanément la production d’une série d’enzymes antioxydantes, notamment la SOD, la catalase et la glutathion peroxydase. L’organisme renforce ainsi sa propre capacité de défense en réponse à une menace accrue (Itoh K, 2010). Les polyphénols tels que le resvératrol, la quercétine, la curcumine et le sulforaphane activent la voie de signalisation Nrf2, ce qui entraîne une forte régulation à la hausse du système antioxydant endogène. Ce mécanisme explique en partie le large spectre d’action protectrice attribué à ces composés végétaux dans la littérature (Dinkova-Kostova AT, 2018).

4.1 La vitamine C : le piégeur de radicaux hydrosoluble

La vitamine C (acide ascorbique) est l’antioxydant hydrosoluble le plus répandu dans l’organisme humain. Elle se trouve dans les compartiments aqueux de la cellule et dans le plasma. Elle neutralise directement un large spectre de ROS, notamment le superoxyde, les radicaux hydroxyles et les radicaux peroxyles, en se transformant elle-même en radical ascorbyle, peu réactive, puis, par la réaction de deux radicaux ascorbyles entre eux, en acide déhydroascorbique inactif. L’acide déhydroascorbique peut à son tour être transformé, par le glutathion et le NADPH, en acide ascorbique actif, ce qui rend la vitamine C à nouveau disponible en tant qu’antioxydant.

La vitamine C agit également en synergie avec la vitamine E, qui protège les lipides des membranes cellulaires (voir 4.2). Lorsque la vitamine E neutralise un radical libre, la vitamine C peut régénérer la vitamine E épuisée en lui fournissant un électron, ce qui permet à la vitamine E d’être à nouveau opérationnelle. Les deux vitamines se renforcent ainsi mutuellement : la vitamine E protège les membranes, tandis que la vitamine C maintient la vitamine E active. Une carence en vitamine C perturbe ce cycle de régénération et réduit par conséquent l’efficacité de la vitamine E en tant qu’antioxydant.

La vitamine C remplit également des fonctions en dehors du système antioxydant. Elle est indispensable à la synthèse du collagène : sans vitamine C, les enzymes qui confèrent sa fermeté au collagène ne peuvent pas remplir leur rôle. Cela explique pourquoi une carence en vitamine C se manifeste immédiatement au niveau du tissu conjonctif, des vaisseaux sanguins et de la peau. De plus, la vitamine C intervient dans la synthèse de la L-carnitine, une substance qui transporte les acides gras vers les mitochondries pour la production d’énergie, ainsi que dans la synthèse de certains neurotransmetteurs.

Les carences subcliniques en vitamine C sont manifestement fréquentes dans les populations occidentales, notamment chez les fumeurs (consommation accrue due au stress oxydatif lié à la fumée de tabac), les personnes âgées et celles dont la consommation de fruits et légumes est faible. Les concentrations plasmatiques d’acide ascorbique inférieures à 23 µmol/l sont considérées comme une carence (Carr AC, 2017). L’organisme ne peut pas synthétiser lui-même la vitamine C, ce qui nous rend dépendants de son apport alimentaire.

 

Allégations autorisées conformément à la réglementation de l’UE — Vitamine C

La vitamine C contribue à la protection des cellules contre le stress oxydatif [UE 432/2012]

La vitamine C contribue au fonctionnement normal du système immunitaire [UE 432/2012]

La vitamine C contribue à la formation normale de collagène pour le fonctionnement normal des vaisseaux sanguins, des os, du cartilage, des gencives, de la peau et des dents [UE 432/2012]

La vitamine C contribue à un métabolisme énergétique normal [UE 432/2012]

La vitamine C contribue à la réduction de la fatigue et de l’épuisement [UE 432/2012]

La vitamine C favorise l'absorption du fer [UE 432/2012]

 

4.2 La vitamine E : la gardienne des membranes

La vitamine E (tocophérol) est le nom collectif désignant huit composés tocol liposolubles, parmi lesquels l’alpha-tocophérol est la forme la plus active sur le plan biologique chez l’être humain. En raison de sa liposolubilité, l’alpha-tocophérol n’est actif que dans les milieux lipidiques : il est intégré dans les membranes phospholipidiques des cellules et des organites, avec les concentrations les plus élevées dans les membranes mitochondriales et microsomales.

La fonction principale de la vitamine E est d’interrompre la peroxydation lipidique au niveau des membranes. Lorsqu’un radical d’acide gras est formé par un radical libre, le tocophérol réagit avec celui-ci en cédant lui-même un atome d’hydrogène, ce qui stabilise le radical d’acide gras et interrompt la réaction en chaîne. Le radical tocophéryle ainsi formé est relativement stable et peu réactif. Il est reconverti en vitamine E par l’acide ascorbique (voir 4.1).

Une carence en vitamine E est relativement rare chez les adultes en bonne santé ayant un apport suffisant en graisses, mais elle survient chez les personnes souffrant de malabsorption des graisses (insuffisance pancréatique, maladies inflammatoires de l’intestin), chez les patients sous alimentation parentérale de longue durée et dans le cas d’un trouble génétique rare affectant la protéine de transport alpha-TTP. Un état subclinique sous-optimal est toutefois plus pertinent et plus fréquent : McBurney et al. (2021) ont rapporté, dans une vaste étude observationnelle, qu’une proportion significative d’adultes présentait des concentrations plasmatiques d’alpha-tocophérol inférieures au seuil fonctionnel optimal.

 

Allégations autorisées conformément à la réglementation de l’UE — Vitamine E

La vitamine E contribue à la protection des cellules contre le stress oxydatif [UE 432/2012]

 

4.3 Le zinc : antioxydant structurel et enzymatique

Le zinc exerce une double fonction antioxydante. En tant que composant structurel de la SOD1, il est indispensable à la première étape de la neutralisation du superoxyde. De plus, le zinc protège indirectement les membranes cellulaires en occupant les sites de liaison du fer et du cuivre sur les protéines et les structures membranaires. Le fer et le cuivre peuvent générer des radicaux hydroxyles nocifs dans la cellule lorsqu’ils circulent librement. En occupant leurs sites de liaison, le zinc tient ces métaux à distance. Il réduit ainsi le risque que le fer et le cuivre causent des dommages (Powell SR, 2000).

Le zinc stimule en outre la production de métallothionéines, de petites protéines qui capturent et fixent les métaux lourds avant qu’ils ne puissent causer des dommages. En cas de carence en zinc, la production de ces protéines diminue, ce qui rend la cellule plus vulnérable tant aux dommages oxydatifs qu’aux métaux toxiques (Cousins RJ, 1985).

Enfin, le zinc est indispensable au bon fonctionnement du système immunitaire. Il intervient dans la maturation des cellules immunitaires, l’activité des cellules NK et la production de substances de signalisation qui combattent les infections. Cela explique pourquoi une carence en zinc s’accompagne d’une sensibilité accrue aux infections et d’une récupération plus lente (Prasad AS, 2008).

 

Allégations autorisées conformément à la réglementation de l’UE — Zinc

Le zinc contribue à la protection des cellules contre le stress oxydatif [UE 432/2012]

Le zinc contribue au fonctionnement normal du système immunitaire [UE 432/2012]

Le zinc contribue au maintien d’une ossature normale [UE 432/2012]

Le zinc contribue au maintien d’une peau normale [UE 432/2012]

Le zinc contribue à une synthèse normale de l’ADN [UE 432/2012]

4.4 Le sélénium : la pierre angulaire du système glutathionique

Le sélénium agit différemment de la plupart des autres minéraux du système antioxydant. Il est littéralement intégré dans la structure protéique des enzymes dépendantes du sélénium, notamment la glutathion peroxydase et la thiorédoxine réductase. Sans sélénium, ces enzymes ne peuvent tout simplement pas être synthétisées. Il ne s’agit donc pas d’une activité réduite, mais de l’absence même de l’enzyme. C’est ce qui rend le sélénium unique : une carence a un effet direct et total sur la capacité de protection de la cellule.

L’organisme dispose de vingt-cinq protéines dépendantes du sélénium, chacune ayant sa propre fonction. L’une d’entre elles transporte le sélénium par le sang vers les organes qui en ont le plus besoin. Il est frappant de constater qu’en cas de carence en sélénium, l’organisme donne la priorité à l’apport en sélénium du cerveau. Cela souligne à quel point le sélénium est essentiel à la protection du tissu nerveux (Burk RF, 2015).

Le statut en sélénium des populations occidentales présente des variations géographiques considérables, déterminées par la concentration en sélénium du sol. Dans de vastes régions d’Europe, notamment aux Pays-Bas et en Belgique, le statut en sélénium de la population est en moyenne inférieur à celui observé en Amérique du Nord, en partie parce que les sols européens présentent une concentration en sélénium nettement plus faible que les terres agricoles nord-américaines. Les biomarqueurs tels que la sélénoprotéine P plasmatique sont plus sensibles au statut en sélénium que le sélénium plasmatique et sont utilisés pour identifier les carences fonctionnelles (Rayman MP, 2012).

 

Allégations autorisées conformément à la réglementation de l’UE — Sélénium

Le sélénium contribue à la protection des cellules contre le stress oxydatif [UE 432/2012]

Le sélénium contribue au fonctionnement normal du système immunitaire [UE 432/2012]

Le sélénium contribue au maintien d’une chevelure normale [UE 432/2012]

Le sélénium contribue au fonctionnement normal de la thyroïde [Règlement (UE) n° 432/2012]

 

4.5 Cuivre et manganèse : cofacteurs de la SOD

Le cuivre agit en tant que cofacteur de la SOD1 et participe ainsi directement à la neutralisation du superoxyde dans le cytoplasme. Sans cuivre, la SOD1 est moins efficace, ce qui augmente la sensibilité aux dommages oxydatifs. Le cuivre joue également un rôle dans le transport du fer dans le sang et dans la production d’énergie mitochondriale (Hellman NE, 2002). Le cuivre lié à la SOD1 est fonctionnel et sans danger, contrairement au cuivre libre.

Le manganèse remplit le même rôle pour la SOD2, qui neutralise le superoxyde dans la matrice mitochondriale. Une carence en manganèse réduit l’activité de la SOD2 et rend ainsi les mitochondries plus vulnérables aux dommages oxydatifs (Lebovitz RM, 1996).

Outre les antioxydants endogènes, une deuxième classe de substances protectrices joue un rôle de plus en plus bien documenté : les polyphénols végétaux. Les polyphénols sont des composés végétaux bioactifs que les plantes produisent pour se protéger contre leur propre stress oxydatif, les rayons UV, les agents pathogènes et les herbivores. Dans le corps humain, ils remplissent également plusieurs fonctions antioxydantes.

5.1 Action antioxydante directe et indirecte

Les polyphénols protègent les cellules contre le stress oxydatif de trois manières. Tout d’abord, ils agissent comme des piégeurs de radicaux directs : ils contiennent des groupes chimiques capables de céder facilement un électron à un radical libre. Le radical capte cet électron, ce qui le stabilise et le rend inoffensif. Le polyphénol lui-même reste suffisamment stable pour ne causer aucun nouveau dommage. Le resvératrol, la quercétine, l’EGCG issu du thé vert et les anthocyanines des baies ont fait l’objet d’études approfondies à cet égard (Rudrapal M, 2022).

Deuxièmement, certains polyphénols, notamment le sulforaphane issu des graines de brocoli, la curcumine et le resvératrol, activent la voie de transduction du signal Nrf2 qui régule la transcription des gènes antioxydants endogènes. Grâce à ce mécanisme, ils renforcent la capacité antioxydante propre à la cellule (Dinkova-Kostova AT, 2018)

Troisièmement, certains polyphénols, tels que la quercétine, sont capables, pour ainsi dire, de piéger et de retenir le fer et le cuivre libres, empêchant ainsi ces métaux de former des radicaux libres nocifs.

5.2 Classes de polyphénols cliniquement pertinentes

La littérature consacrée à la protection cellulaire par les polyphénols recense un grand nombre de composés. Les plus pertinents sur le plan physiologique et clinique sont les suivants :

•        Les anthocyanines (myrtilles, cassis, grenade) : puissants capteurs de radicaux libres dont l’action antioxydante a été démontrée. Des études contrôlées montrent une augmentation de la capacité antioxydante totale et une diminution des marqueurs du stress oxydatif après supplémentation. Les anthocyanines traversent en partie la barrière hémato-encéphalique et font l’objet de recherches en vue d’applications neuroprotectrices (Devore EE, 2012).

•        L’EGCG et les catéchines (thé vert) : ils inhibent la peroxydation lipidique et activent le Nrf2. Dans une méta-analyse d’essais cliniques randomisés contrôlés (ECR), l’extrait de thé vert a réduit les marqueurs du stress oxydatif (Jochmann N, 2008).

•        Le resvératrol (raisins rouges, baies) : double action antioxydante par neutralisation directe des ROS et activation de Nrf2. Des études cliniques montrent une amélioration des paramètres antioxydants lors d’une supplémentation, notamment une augmentation de l’activité de la SOD et de la catalase, ainsi qu’une diminution de la CRP et des marqueurs du stress oxydatif. Le resvératrol active également la voie de signalisation de la sirtuine-1 (SIRT1), impliquée dans la biogenèse mitochondriale et le maintien cellulaire (Meng X, 2020).

•        Quercétine (oignon, pomme, câpres) : polyphénol largement étudié, doté de propriétés antioxydantes, chélatrices du fer et activatrices de Nrf2. Elle a permis de réduire les marqueurs du stress oxydatif dans plusieurs études cliniques, avec une pertinence particulière pour la protection vasculaire (Salehi B, 2020).

•        La curcumine (curcuma) : puissant activateur de Nrf2 dont l’action anti-inflammatoire et antioxydante a été démontrée. Sa biodisponibilité limitée en cas de prise par voie orale peut être améliorée par l’ajout de pipérine ou grâce à la technologie des nano-émulsions (Prasad S, 2014).

 

L’aspect le plus pertinent sur le plan mécanistique des polyphénols dans le contexte de la protection cellulaire n’est pas leur capacité antioxydante directe, mais leur aptitude à stimuler le système antioxydant endogène en tant que signal hormétique.

 

 

C’est ce qui les distingue fonctionnellement des compléments vitaminiques : les vitamines sont des cofacteurs qui soutiennent la capacité enzymatique, tandis que les polyphénols influencent la régulation de ces enzymes.

6.1 Stress chronique : l’axe HPA en tant qu’amplificateur oxydatif

L’activation de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (axe HPA) en cas de stress chronique augmente la production mitochondriale de ROS par le biais de plusieurs mécanismes. Le cortisol stimule la gluconéogenèse et mobilise les réserves énergétiques, ce qui s’accompagne d’une activité mitochondriale accrue et d’une fuite proportionnellement plus importante d’électrons dans la chaîne respiratoire. Des taux chroniquement élevés de catécholamines (adrénaline, noradrénaline) activent les enzymes NOX, ce qui contribue à la production extramitochondriale de ROS (Picard M, 2018).

Parallèlement, le stress chronique réduit la capacité antioxydante. L’activation des récepteurs des glucocorticoïdes par le cortisol diminue l’expression de la glutathion peroxydase dans certains types de cellules. Un taux accru de glucocorticoïdes réduit également l’absorption des vitamines et des minéraux dans l’intestin, ce qui diminue structurellement l’apport en cofacteurs du système antioxydant. Ce mécanisme boucle la boucle : plus de stress entraîne davantage de ROS et une capacité de neutralisation réduite.

6.2 Alimentation : le point de rencontre entre le stress oxydatif exogène et l’apport en antioxydants

L'alimentation influence l'équilibre oxydatif de deux manières contradictoires. D'une part, un régime alimentaire riche en produits hautement transformés, en viandes riches en matières grasses, en acides gras trans et en sucres entraîne une charge oxydative accrue. Ce même régime est pauvre en micronutriments nécessaires au système antioxydant endogène. L'effet net est une double atteinte : une charge plus élevée associée à une capacité de défense réduite.

À l’inverse, un régime alimentaire riche en légumes, fruits, fruits à coque, graines et huiles végétales apporte à la fois les micronutriments (vitamines C et E, zinc, sélénium) et un large spectre de polyphénols qui soutiennent le système antioxydant endogène. Ce lien a été démontré de manière constante dans des études épidémiologiques et d’intervention (Lampe JW, 1999).

6.3 Facteurs environnementaux : stress oxydatif externe

La fumée de tabac est la source externe de ROS la plus étudiée. On estime que chaque bouffée de cigarette libère 10¹⁵ radicaux libres, principalement du superoxyde et du peroxynitrite. Les fumeurs présentent des concentrations plasmatiques de vitamine C nettement plus faibles et des marqueurs de dommages oxydatifs de l’ADN plus élevés que les non-fumeurs. La recommandation de l’OMS concernant l’apport en vitamine C chez les fumeurs est supérieure de 35 mg par jour à celle des non-fumeurs.

La pollution atmosphérique (particules fines, ozone, dioxyde d’azote) provoque un stress oxydatif par la production directe de ROS et par l’activation des cellules inflammatoires pulmonaires. Une exposition chronique à des concentrations élevées de particules fines est épidémiologiquement associée à une augmentation des marqueurs du stress oxydatif systémique et à un risque accru de maladies cardiovasculaires et neurodégénératives (Brook RD, 2010).

6.4 Vieillissement : la charge oxydative progressive

Le lien entre le vieillissement et le stress oxydatif est solidement étayé sur le plan mécanistique. La théorie mitochondriale du vieillissement postule une augmentation progressive des mutations de l’ADN mitochondrial due à des dommages qui s’accumulent, entraînant une diminution de la capacité de la chaîne de transport d’électrons et une production accrue de ROS (Harman D, 1956 ; Balaban RS, 2005). Avec l’âge, la concentration endogène de glutathion dans le plasma et les tissus diminue également de manière significative, l’activité de la SOD baisse, et la biodisponibilité du sélénium et du zinc diminue en raison d’une modification de l’absorption et d’une excrétion accrue.

Cela explique pourquoi les troubles fonctionnels indiquant un stress oxydatif, tels qu’une sensibilité accrue aux infections, une cicatrisation lente, un ralentissement cognitif et une fatigue musculaire, sont disproportionnellement fréquents chez les patients âgés, même en l’absence de carences classiquement diagnostiquées.

Les mécanismes du stress oxydatif et de la protection cellulaire se reflètent dans des schémas de symptômes et des pathologies concrets. L’aperçu ci-dessous n’est pas destiné à servir de cadre diagnostique, mais à illustrer la pertinence clinique des mécanismes décrits.

 7.1 Affections cardiovasculaires
Le stress oxydatif joue un rôle central dans l’apparition des maladies cardiovasculaires. Le cholestérol LDL n’est pas en soi nocif pour la paroi vasculaire ; il ne devient dangereux que lorsqu’il est oxydé par les radicaux libres. Ce LDL oxydé s’accumule dans la paroi vasculaire et est absorbé par les cellules immunitaires, qui se transforment alors en dépôts graisseux. C’est le point de départ de l’athérosclérose. Une meilleure capacité antioxydante dans le sang a été associée, dans des études observationnelles, à un risque moindre de maladies cardiovasculaires (Estruch R, 2013). En ce qui concerne la vitamine E, l’inhibition de l’oxydation du LDL a également été démontrée dans des études chez l’homme : la supplémentation a augmenté la teneur en vitamine E des particules de LDL et réduit leur sensibilité à l’oxydation de 30 à 50 % (Jialal I, 1993 ; Princen HMG, 1995). En ce qui concerne la vitamine C, le sélénium et la quercétine, les preuves proviennent principalement d’études en laboratoire et sur des animaux, dans lesquelles l’association de la vitamine E avec la vitamine C et le sélénium présente un effet synergique (Schwenke DC, 1998).

7.2 Maladies neurodégénératives

Le cerveau est particulièrement vulnérable au stress oxydatif en raison de sa forte consommation d’oxygène (20 % de la consommation totale pour 2 % du poids corporel), de la forte teneur en acides gras polyinsaturés des membranes neuronales et de la capacité relativement limitée en SOD et en catalase par rapport aux autres tissus. Dans la maladie d’Alzheimer, on observe systématiquement des marqueurs accrus de dommages oxydatifs dans le tissu cérébral atteint, tels que des lipides membranaires endommagés, des protéines oxydées et de l’ADN endommagé. Il est frappant de constater que ces lésions oxydatives sont déjà présentes avant ou simultanément aux dépôts protéiques connus qui caractérisent la maladie d’Alzheimer, ce qui suggère que le stress oxydatif joue un rôle précoce dans le processus pathologique et n’en est pas seulement une conséquence (Butterfield DA, 2014).

Dans la maladie de Parkinson, des lésions oxydatives sélectives des neurones dopaminergiques de la substance noire ont été documentées, en partie causées par le métabolisme de la dopamine lui-même, qui génère du H₂O₂ comme sous-produit. Une activité réduite des complexes mitochondriaux dans ces neurones les rend particulièrement vulnérables. Des études épidémiologiques montrent que les personnes ayant un apport plus élevé en polyphénols, notamment en flavonoïdes, présentent un risque moindre de développer la maladie de Parkinson. Il s’agit d’une corrélation statistique, et non d’un lien de causalité avéré (Gao X, 2012).

7.3 Fatigue chronique et récupération altérée

Chez les patients atteints du syndrome de fatigue chronique (EM/SFC), on observe systématiquement des marqueurs élevés de stress oxydatif et une capacité antioxydante réduite. Le chevauchement mécanistique avec la production mitochondriale de ROS décrite en cas de carence en cofacteurs est substantiel. Une protection antioxydante réduite des protéines et des membranes mitochondriales diminue l’efficacité de la production d’ATP et boucle ainsi la boucle avec les problèmes énergétiques qui se manifestent cliniquement sous forme de fatigue fonctionnelle (Booth NE, 2012).

7.4 Peau, système immunitaire et métabolisme

Les dommages oxydatifs causés aux cellules cutanées par le rayonnement UV, la pollution atmosphérique et le tabagisme entraînent une dégradation accélérée du collagène et de l’élastine. La vitamine C joue un double rôle : en tant qu’antioxydant qui inhibe la peroxydation lipidique dans les membranes cutanées, et en tant que cofacteur de la synthèse du collagène. Le sélénium protège les cellules cutanées par l’intermédiaire de la glutathion peroxydase, qui inhibe la peroxydation lipidique dans la peau. Le zinc stimule la production de protéines qui piègent les métaux lourds et les radicaux libres dans les cellules cutanées.

Dans le diabète sucré de type 2 et le syndrome métabolique, le stress oxydatif chronique est reconnu comme étant à la fois une cause et une conséquence de la résistance à l’insuline. L’hyperglycémie stimule la production de ROS dans l’endothélium et le tissu nerveux. Les dommages oxydatifs qui en résultent contribuent aux complications bien connues du diabète : lésions oculaires (rétinopathie), rénales (néphropathie) et nerveuses (neuropathie) (Brownlee M, 2001).

Une capacité antioxydante optimale ne dépend pas uniquement de l’apport en micronutriments. Les facteurs liés au mode de vie déterminent tout autant l’équilibre entre le stress oxydatif et la protection. La supplémentation est utile en complément de ces piliers, mais ne les remplace pas.

8.1 Alimentation

Un régime alimentaire riche en légumes, fruits, fruits à coque, graines, légumineuses et céréales complètes apporte les micronutriments que sont les vitamines C et E, le zinc et le sélénium, ainsi qu’un large spectre de polyphénols qui soutiennent le système antioxydant endogène. Les priorités pratiques sont les fruits et légumes colorés (anthocyanines, quercétine), les fruits à coque et les graines (vitamine E, sélénium), les légumes crucifères (glucoraphanine, précurseur du sulforaphane), le thé vert (catéchines, EGCG) et l’huile d’olive extra vierge (oleuropéine, hydroxytyrosol). L’alimentation occidentale fournit en moyenne des quantités insuffisantes de ces micronutriments, ce qui justifie un apport complémentaire ciblé en cas de stress accru ou d’absorption réduite.

8.2 Activité physique

L'activité physique entretient une relation paradoxale avec le stress oxydatif : un effort intense augmente temporairement la production mitochondriale de ROS, mais un entraînement régulier conduit à terme l'organisme à produire davantage d'enzymes antioxydantes, notamment la SOD, la catalase et la glutathion peroxydase, ce qui renforce structurellement la capacité de protection. Ce processus est, d’un point de vue mécanistique, similaire à l’activation de Nrf2, mais il est déclenché par un autre facteur : le stress mécanique et métabolique. La recommandation de pratiquer au moins 150 minutes d’activité aérobie d’intensité modérée par semaine constitue également une recommandation fondée sur des données scientifiques en matière de capacité antioxydante (Gomez-Cabrera MC, 2008).

8.3 Sommeil

Le manque de sommeil augmente considérablement la charge oxydative. Dans les études animales, un manque de sommeil chronique entraîne une augmentation des marqueurs oxydatifs et une diminution des enzymes antioxydantes dans le tissu cérébral, en particulier dans l’hippocampe (Everson CA, 2005). Chez l’homme, des associations similaires ont été observées : une durée de sommeil plus courte et une mauvaise qualité du sommeil sont corrélées à des taux plus élevés de marqueurs systémiques du stress oxydatif (Darroudi S, 2023 ; Hao G, 2024). Le sommeil est également la période où l’autophagie et la réparation mitochondriales atteignent leur maximum, processus qui éliminent les composants mitochondriaux endommagés avant qu’ils ne puissent générer davantage de ROS.

8.4 Réduction du stress

Le stress chronique augmente la charge oxydative via l’axe HPA et le système nerveux sympathique, tout en réduisant l’apport en cofacteurs antioxydants (voir 6.1). Les techniques de réduction du stress dont l’effet sur la diminution de la réponse cortisolique est documenté, notamment l’activité physique régulière, les exercices de respiration et les interventions basées sur la pleine conscience, réduisent également indirectement la charge oxydative. Une méta-analyse de Pascoe et al. (2017) a mis en évidence des baisses significatives du cortisol à la suite d’interventions basées sur la pleine conscience.

Ce livre blanc approfondit le pilier « Fonction cérébrale et régulation du stress » présenté dans le livre blanc « Du stress lié au mode de vie aux troubles fonctionnels ». Le métabolisme et la production d’énergie, ainsi que la protection cellulaire, les deux autres systèmes mis à rude épreuve par le stress lié au mode de vie, sont abordés plus en détail dans des livres blancs distincts.

 

Les troubles mentionnés sont quant à eux traités en détail dans une série de livres blancs pratiques. Vous pouvez vous procurer ces livres blancs auprès de votre interlocuteur Benfida ou via la plateforme professionnelle sur www.benfida.com.

 

Les références ci-dessous étayent les descriptions mécanistiques présentées dans ce livre blanc. Elles ont été sélectionnées en fonction de la qualité des données (revues systématiques, études contrôlées ou évaluations de l’EFSA).

 

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Règlement (CE) n° 1924/2006 du Parlement européen et du Conseil relatif aux allégations nutritionnelles et

de santé portant sur les denrées alimentaires.

Règlement (UE) n° 432/2012 de la Commission établissant une liste des allégations de santé autorisées

portant sur les denrées alimentaires, autres que celles faisant référence à la réduction du risque de maladie

ainsi qu’au développement et à la santé infantiles.

 

 

Le présent document a été établi conformément au règlement (CE) n° 1924/2006 et au règlement (UE) n° 432/2012. Toutes les allégations nutritionnelles et de santé mentionnées s’appliquent exclusivement aux produits conformes à la législation en vigueur en matière de composition, d’étiquetage et de conditions d’utilisation. La partie pédagogique du présent document ne contient aucune allégation nutritionnelle ou de santé. Elle présente exclusivement des informations scientifiques et physiologiques factuelles, fondées sur la littérature scientifique.

 

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